Como era de esperar, en esas condiciones de ingesta continuada y de baja actividad física, los ratones no tardaban mucho en engordar. Tratando de encontrar una explicación a su comportamiento, los investigadores dedujeron que podría deberse a una mutación en algún gen relacionado con el apetito y el gasto energético, pero a mediados del siglo XX no tenían forma de demostrarlo. Solo podía saberse, gracias a cruzamientos clásicos, que el comportamiento se debía a un solo gen, al que se denominó ob (por obesidad). A la estirpe de ratones se la llamó ob/ob, porque la alteración se producía en los dos alelos.

Un tiempo después, en 1965, en el mismo laboratorio apareció una nueva cepa procedente de los ob/ob. Estos ratones también comían en exceso y presentaban obesidad, pero se distinguían de sus progenitores por una importante diabetes, por lo que recibieron el nombre de db/db. Esta estirpe contribuyó a aclarar lo que ocurría con los ratones ob/ob pero para eso tuvieron que pasar 8 años más.

En 1973, Douglas Coleman utilizó parabiosis con los ratones db/db para saber qué les pasaba a los ratones ob/ob. La parabiosis es una técnica en la que se unen quirúrgicamente dos organismos vivos para desarrollar un sistema fisiológico único. Para evitar un rechazo inmunológico, la parabiosis requiere que los ratones tengan el mismo origen genético, como era el caso de los db/db y los ob/ob. Tras la parabiosis, en el ratón ob/ob desapareció el ansia por comer, mientras que en el ratón db/db no encontraron cambios. El resultado sugería que los ratones ob/ob habían recibido una molécula de los db/db que les reducía la ansiedad por la comida y, por tanto, evitaba la obesidad. Esa molécula debería estar relacionada con el gen mutado, pero hasta la década de los 90 del siglo pasado no pudo descubrirse cuál era.

Finalmente, Jeffrey Friedman, que había estudiado con Coleman, localizó una mutación en el cromosoma 6 de los ratones ob/ob en la Universidad de Rockefeller, Nueva York. En esa cepa, consiguió clonar el gen ob e identificó la hormona, a la que denominó “leptina”, del griego leptos, que significa “delgado”. Esta hormona, producida por el tejido adiposo, actúa sobre el cerebro enviando una señal de saciedad, de manera que cuanta más grasa contienen sus células, más hormona se produce y menos apetito se tiene. También actúa al contrario, al disminuir la grasa adiposa, se reduce la producción de hormona y se tiene más apetito. Es una manera muy elegante que tiene el organismo para controlar la ingesta y mantener el equilibrio del peso corporal. Friedman también observó que la inyección de leptina a los ratones mutados provocaba una pérdida de interés por la comida, corrían por la jaula y hacían girar la rueda. Como consecuencia, adelgazaban.

Estudios posteriores confirmaron que el gen db codifica el receptor de la leptina y que se expresa en el hipotálamo, una región del cerebro conocida por regular la sensación de hambre y el peso corporal. Estos descubrimientos cambiaron el paradigma de la obesidad. Hasta entonces se pensaba que era causada por falta de fuerza de voluntad en la ingesta de alimentos. El descubrimiento de la leptina demostró que la obesidad podía ser causada por un desequilibrio hormonal. Además, cambió la perspectiva sobre la función del tejido adiposo, que pasó de ser considerado un simple almacén de grasa inútil y que nadie quiere tener, a un partícipe importante en la regulación hormonal del organismo.

Puesto que los ratones ob/ob adelgazaban cuando se les inyectaba leptina, se llegó a pensar que la obesidad en los humanos se debería también a una mutación en el gen ob, y que inyecciones de la hormona podrían erradicar el problema. Sin embargo, el número de personas con obesidad debida a deficiencia congénita de leptina es tan bajo que todos los casos conocidos hasta el año 2010 no pasan de veinte. De hecho, la gran mayoría de las personas con obesidad presentan altos niveles de leptina en sangre, mayores incluso que las personas con peso normal. Esta aparente paradoja se debe a que, como en el caso de la insulina, las personas con obesidad suelen presentar resistencia a la leptina y la hormona se acumula en la sangre. Cuando esto sucede, el cerebro no entiende que hay que dejar de comer y no manda la señal de saciedad.

En definitiva, aunque el descubrimiento de la leptina fue un hito importantísimo que cambió varios paradigmas, por el momento resolver en problema de la obesidad no pasa por una inyección de una hormona para la mayoría de las personas, sino por insistir en mejorar los hábitos alimentarios, el ejercicio físico y, en general, tener estilos de vida más saludables.